人工智能學(xué)院助理教授張軍聯(lián)合天津大學(xué)藥學(xué)院教授張陽(yáng)，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所研究員王宇合作在期刊Nature Biotechnology上發(fā)表了題為“Single-round evolution of RNA aptamers with GRAPE-LM”的研究論文。張軍為本文的共同第一和共同通訊作者，深圳大學(xué)為論文第一完成單位。

RNA適配體（Aptamer）是一類(lèi)能高親和力、高特異性結(jié)合靶標(biāo)分子的單鏈RNA，被譽(yù)為“化學(xué)抗體”，在疾病診斷、治療和生物傳感等領(lǐng)域具有巨大潛力。然而，傳統(tǒng)發(fā)現(xiàn)適配體的方法——指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)是一個(gè)高度依賴(lài)人工操作、耗時(shí)數(shù)周至數(shù)月的多輪篩選過(guò)程，且通常在體外溶液中進(jìn)行，難以反映細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的生理環(huán)境，導(dǎo)致篩選出的適配體在實(shí)際應(yīng)用中效果不佳。細(xì)胞內(nèi)篩選平臺(tái)將核酸適配體篩選從溶液和細(xì)胞表面體系推進(jìn)到細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，使篩選過(guò)程天然包含內(nèi)源生物學(xué)機(jī)制，體現(xiàn)了內(nèi)源折疊構(gòu)象、相互作用特異性、充分的分子競(jìng)爭(zhēng)等關(guān)鍵變量，從源頭提升生物學(xué)相關(guān)性。然而，胞內(nèi)篩選不可避免面臨“遞送與細(xì)胞數(shù)量”帶來(lái)的通量上限：以 CRISmers 為代表的胞內(nèi)篩選體系，文庫(kù)規(guī)模受轉(zhuǎn)染/遞送效率與細(xì)胞攝入能力限制，可能錯(cuò)過(guò)大量潛在有效序列。也正是在這一瓶頸處，AI 驅(qū)動(dòng)的“數(shù)字進(jìn)化”開(kāi)始展現(xiàn)決定性?xún)r(jià)值。

研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種名為GRAPE-LM的生成式人工智能框架，該框架整合了核酸語(yǔ)言模型與條件自編碼器，并利用單輪CRISmers細(xì)胞內(nèi)篩選數(shù)據(jù)作為活性指導(dǎo)，僅通過(guò)一次實(shí)驗(yàn)即可高效進(jìn)化出性能超越傳統(tǒng)多輪篩選所得的高活性RNA適配體。GRAPE-LM框架不僅極大地簡(jiǎn)化了RNA適配體的發(fā)現(xiàn)流程，將原本需要數(shù)周甚至數(shù)月的多輪篩選壓縮為一次實(shí)驗(yàn)，更重要的是，它利用AI的生成能力突破了傳統(tǒng)篩選文庫(kù)容量的限制，從有限的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中挖掘出性能更優(yōu)的候選分子。這一突破為快速開(kāi)發(fā)針對(duì)各種疾病靶點(diǎn)的高親和力RNA藥物、診斷試劑和生物傳感器鋪墊了道路，有望加速精準(zhǔn)醫(yī)療和生物技術(shù)的發(fā)展。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41587-026-03007-5